Manejo da Terapia Antidiabética no DM2 — Diretriz SBD 2025 2025: o que mudou na diretriz

2. CONTEXTO E IMPORTÂNCIA

Por que esta diretriz foi publicada

• O tratamento do DM2 evoluiu de uma visão centrada exclusivamente no controle glicêmico para uma abordagem ampla que integra:
  1. Proteção cardiorrenal
  2. Controle da obesidade
  3. Intensificação oportuna do controle glicêmico
• Visa combater a inércia terapêutica, que é um problema central na prática clínica brasileira.
• Incorpora evidências dos estudos CVOTs (cardiovascular outcome trials) com iSGLT2 e AR GLP-1 e dos estudos de perda de peso (STEP, SURPASS, SURMOUNT).
• Inclui pela primeira vez a tirzepatida (coagonista GLP-1/GIP) como opção terapêutica e incorpora o estudo SOUL (semaglutida oral).

Mudança de paradigma central

• Fármacos com benefício cardiorrenal comprovado (iSGLT2 e AR GLP-1), denominados AD1, passam a ser indicados para pessoas de alto ou muito alto risco CV com DM2, independentemente do nível de HbA1c.
• Controle de peso torna-se objetivo permanente em todas as fases do tratamento.
• A escolha do antidiabético agora é individualizada pela combinação de 4 eixos: risco CV + IMC + HbA1c + TFG.

Evidências-chave de suporte

• UKPDS: cada 1% de redução na HbA1c → 14% redução de IAM e 12% redução de AVC.
• UKPDS 88: HbA1c < 7% mantida nos primeiros anos → maior redução de IAM após 10 anos (efeito legado).
• Coorte de 270 mil pacientes: HbA1c fora do alvo é o principal preditor de risco de IAM e AVC (acima de PA, LDL-c, tabagismo e albuminúria).
• Diabetes & Aging Study (n=34.737): risco de complicações micro/macrovasculares ~20% maior já no primeiro ano com HbA1c ≥ 6,5%; mortalidade ~30% maior com HbA1c ≥ 7% nesse mesmo período.

3. DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÕES

3.1 Classificação dos Fármacos Antidiabéticos (NOVA — 2025)

3.2 Estratificação do Risco Cardiovascular no DM2

RISCO BAIXO/INTERMEDIÁRIO

RISCO ALTO

RISCO MUITO ALTO

3.3 Características dos Antidiabéticos por Classe

4. DIAGNÓSTICO / AVALIAÇÃO INICIAL

R1 — Avaliação universal antes de definir terapia (Classe I, Nível C)

Todo adulto com DM2 deve ser avaliado quanto a:

1. Risco cardiovascular (estratificação por fatores de risco — Tabela 1)
2. Índice de massa corporal (IMC)
3. HbA1c
4. Função renal (TFGe)

Ponto de corte de HbA1c para decisão terapêutica

• < 7,5% (ou < 0,5% acima do alvo individualizado) → monoterapia é considerada
• ≥ 7,5% (ou ≥ 0,5% acima do alvo individualizado) → terapia dupla de início

5. TRATAMENTO

5.1 Abordagem Não Farmacológica (R2 — Classe I, Nível B)

Recomendadas universalmente, em todas as categorias de risco, durante todo o tratamento:

5.2 Tratamento Farmacológico — Algoritmo Completo

EIXO 1: RISCO BAIXO OU INTERMEDIÁRIO — SEM SOBREPESO/OBESIDADE

HbA1c < 7,5% (ou < 0,5% acima do alvo)

HbA1c ≥ 7,5% (ou ≥ 0,5% acima do alvo)

EIXO 2: RISCO BAIXO OU INTERMEDIÁRIO — COM SOBREPESO/OBESIDADE

HbA1c < 7,5%

HbA1c ≥ 7,5%

EIXO 3: RISCO ALTO OU MUITO ALTO — SEM SOBREPESO/OBESIDADE

HbA1c < 7,5%

HbA1c ≥ 7,5%

EIXO 4: RISCO ALTO OU MUITO ALTO — COM SOBREPESO/OBESIDADE

HbA1c < 7,5%

HbA1c ≥ 7,5%

PACIENTES SINTOMÁTICOS (qualquer risco)

5.3 INTENSIFICAÇÃO

Terapia Dupla → Tripla (R18 — Classe IIa, Nível A)

• Quando: HbA1c persiste > 7% após 3 meses de terapia dupla
• Condição: adultos assintomáticos, qualquer risco

Terapia Tripla → Quádrupla (R19 — Classe IIa, Nível B)

• Quando: HbA1c persiste > 7% após 3 meses de terapia tripla
• Condição: risco alto ou muito alto, com sobrepeso ou obesidade

Terapia Quádrupla → Insulina (R20 — Classe IIa, Nível A)

• Quando: HbA1c persiste > 7% após 3 meses de terapia quádrupla

Insulina em pacientes com sobrepeso/obesidade (R21 — Classe IIa, Nível B)

• Preferência: Coformulação insulina basal/AR GLP-1 (degludeca/liraglutida), para minimizar ganho de peso
  • Redução HbA1c -0,50% maior que insulina basal sozinha
  • RR 1,48 de atingir meta de HbA1c
  • Redução de peso: -2,0 kg vs. titulação de insulina basal
  • Hipoglicemia semelhante
  • Dose diária de insulina significativamente menor (40 UI vs. 84 UI)

5.4 Combinações Triplas Recomendadas (Tabela 3)

Risco Baixo ou Intermediário

Risco Alto ou Muito Alto

Regra: NÃO combinar fármacos de mecanismo semelhante (ex.: AR GLP-1 + iDPP-4; AR GLP-1 + tirzepatida).

5.5 Detalhamento dos Fármacos — Doses, Posologias e Particularidades

METFORMINA

• Eficácia: Reduz glicemia de jejum 60-70 mg/dL; HbA1c 1,5-2%
• Ajuste renal: TFG 30-45 → reduzir 50% (máx. 1 g/dia); TFG < 30 → suspender
• Vitamina B12: avaliar anualmente após 4 anos de uso; repor se necessário
• Efeitos adversos: GI (diarreia, náusea, vômitos) > 10% na formulação imediata, < 10% na XR; acidose lática (rara)
• Contraindicações: TFG < 30; cetoacidose; IC congestiva; lactação
• Contraste iodado: descontinuar antes e após procedimento em pacientes com TFG 30-60, doença hepática, IC, alcoolismo

INIBIDORES DO SGLT2

• Eficácia: Glicemia de jejum -30 mg/dL; HbA1c -0,5 a -1,0%
• Benefícios CV: Redução MACE 10%; morte CV 15%; hospitalização por IC 32% (metanálise McGuire et al.)
• Efeitos adversos: infecções genitourinárias; risco baixo de cetoacidose euglicêmica
• Peso: redução discreta
• PA: redução da pressão arterial

AGONISTAS DO RECEPTOR GLP-1

• Eficácia: Glicemia de jejum -30 mg/dL; HbA1c -0,8 a -1,5%
• Benefícios CV (metanálise com 10 trials, n=71.351):
  • MACE: -14% (HR 0,86 [0,81-0,90])
  • Hospitalização por IC: -14% (HR 0,86 [0,79-0,93])
  • Desfecho renal composto: -17% (HR 0,83 [0,75-0,92])
  • Morte por todas as causas: -12% (HR 0,88 [0,82-0,93])
  • Morte CV: redução confirmada apenas no LEADER (liraglutida) — HR 0,78 (0,66-0,93), p=0,007
• Contraindicações: carcinoma medular de tireoide; pancreatite; uso com iDPP-4 ou tirzepatida; TFG < 15
• Efeitos adversos: náusea, vômitos, diarreia; aumento discreto FC; pancreatite aguda (rara, injetáveis)

⚠️ NOTA IMPORTANTE 4: O benefício CV dos AR GLP-1 só está comprovado com doses plenas: semaglutida SC ≥ 1,0 mg, semaglutida oral 14 mg, dulaglutida 1,5 mg, liraglutida ≥ 1,8 mg. Se essas doses não forem atingidas, considerar iSGLT2 para proteção CV.

TIRZEPATIDA (Co-agonista GLP-1/GIP)

• Eficácia: Glicemia de jejum -43 a -68 mg/dL; HbA1c > -2%
• SURPASS-1: HbA1c -1,87% (5 mg) a -2,07% (15 mg); 87-92% atingiram < 7%; 31-52% atingiram < 5,7%
• SURMOUNT-2: Redução de peso -12,8% (10 mg) e -14,7% (15 mg) em 72 semanas
• Efeitos adversos: náusea, diarreia, vômitos (leve a moderado; descontinuação < 5%); aumento FC 2-4 bpm
• Contraindicações: carcinoma medular de tireoide / NEM2; uso com AR GLP-1 ou iDPP-4

PIOGLITAZONA

• Eficácia: Glicemia de jejum -35 a -65 mg/dL; HbA1c -0,5 a -1,4%
• PROactive: Desfecho primário não significativo (HR 0,90); desfecho secundário (morte + IAM + AVC) significativo (HR 0,84, p=0,027)
• Mais internações por IC (6% vs. 4%), mas mortalidade por IC sem diferença
• Contraindicações: IC classes III-IV; insuficiência hepática; gestação
• Efeitos adversos: ganho de peso; retenção hídrica; risco de fraturas em idosos

SULFONILUREIAS

• Eficácia: Glicemia de jejum -60 a -70 mg/dL; HbA1c -1,5 a -2,0%
• Segurança CV: demonstrada em CAROLINA (glimepirida), TOSCA.IT (glimepirida), ADVANCE (gliclazida MR); sem aumento de desfechos CV
• Hipoglicemia: Gliclazida MR tem menor risco — GUIDE: 3,7% vs. 8,9% glimepirida (p=0,003)
• Preferência SBD: Gliclazida MR e Glimepirida (2ª geração)
• Contraindicações: TFG < 30; insuficiência hepática; gestação

INIBIDORES DA DPP-4

• Eficácia: Glicemia de jejum -20 mg/dL; HbA1c -0,6 a -0,8%
• Segurança CV: TECOS (sitagliptina), EXAMINE (alogliptina), CARMELINA (linagliptina) — não inferiores ao placebo
• ⚠️ Saxagliptina: aumento de hospitalização por IC (SAVOR-TIMI 53)
• Peso: neutro
• Contraindicações: hipersensibilidade; NÃO usar com AR GLP-1 ou tirzepatida

COMBINAÇÕES FIXAS DISPONÍVEIS NO BRASIL

5.6 Metas Terapêuticas

5.7 Evidências CV por Classe

iSGLT2 (Metanálise McGuire — 6 ECR, n=46.959)

• MACE: -10% (HR 0,90 [0,85-0,95])
• Morte CV: -15% (HR 0,85 [0,78-0,93])
• Hospitalização por IC: -32% (HR 0,68 [0,61-0,76])
• Benefício independente de DCV prévia (p interação = 0,63) e de uso de metformina (p interação = 0,14)

AR GLP-1 (Metanálise mais recente — 10 ECR, n=71.351)

• MACE: -14% (HR 0,86 [0,81-0,90])
• Hospitalização por IC: -14% (HR 0,86 [0,79-0,93])
• Desfecho renal composto: -17% (HR 0,83 [0,75-0,92])
• Morte por todas as causas: -12% (HR 0,88 [0,82-0,93])
• Morte CV: não reduzida na metanálise geral (apenas no LEADER com liraglutida)

Estudos Individuais dos AR GLP-1

Combinação iSGLT2 + AR GLP-1

• Coorte UK: redução adicional de 30% MACE vs. uso isolado de cada classe
• Coorte EUA (n=12.584): iSGLT2 + AR GLP-1 vs. SU + AR GLP-1 → HR 0,76 para desfecho CV composto
• AMPLITUDE-O: benefício da efpeglenatida independente do uso concomitante de iSGLT2

6. POPULAÇÕES ESPECIAIS

Metformina e Função Renal

• TFG 30-45 mL/min/1,73m²: reduzir 50% (máx. 1 g/dia)
• TFG < 30 mL/min/1,73m²: suspender (risco de acidose lática)
• Descontinuar antes/após contraste iodado em pacientes com TFG 30-60

Limites de TFG para iSGLT2

• Dapagliflozina: não iniciar se TFG < 25
• Empagliflozina: não iniciar se TFG < 20
• Canagliflozina: não iniciar se TFG < 45

AR GLP-1

• Contraindicado se TFG < 15 mL/min/1,73m²

iDPP-4

• Necessitam ajuste renal exceto: linagliptina e evogliptina

Sulfonilureias

• Contraindicadas se TFG < 30

Pioglitazona

• Contraindicada em IC classes III-IV
• Risco de fraturas em idosos

Pacientes com Sobrepeso/Obesidade

• Priorizar fármacos com efeito redutor de peso: AR GLP-1, tirzepatida, iSGLT2
• Se necessitar insulina → preferir coformulação insulina basal/AR GLP-1
• Perda de peso é objetivo permanente

Pacientes com DM2 Recém-Diagnosticados Sintomáticos

• Insulinoterapia inicial (independente do risco CV)
• Após estabilização clínica → reavaliar e considerar transição para AD orais/injetáveis

Pacientes com DM2 Recém-Diagnosticados com HbA1c Elevada

• Insulinoterapia intensiva transitória associada a maior remissão: 51,1% (CSII) e 44,9% (MDI) vs. 26,7% (ADs orais) em 1 ano
• HbA1c basal média: 9,5-9,8%

Nota sobre IC e DRC

• Manejo específico abordado em outros capítulos da diretriz (não neste documento)