Documento de Referência Completo
2. CONTEXTO E IMPORTÂNCIA
Por que foi publicada
- Última diretriz KDIGO de anemia em DRC foi de 2012.
- Surgiram novas evidências sobre:
- Riscos e benefícios limitados dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs).
- Uso ótimo de ferro intravenoso (estudo PIVOTAL).
- Introdução dos inibidores da prolil-hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF-PHIs) como alternativa oral aos AEEs.
- Duas Conferências de Controvérsias KDIGO (dezembro/2019 sobre manejo ótimo da anemia em DRC; dezembro/2021 sobre HIF-PHIs) embasaram a atualização.
Principais mudanças conceituais
- Renomeação das categorias clássicas de deficiência de ferro.
- Reforço da estratégia proativa de ferro IV em hemodiálise.
- Incorporação dos HIF-PHIs como alternativa terapêutica.
- Maior individualização de alvos de Hb e limiares de transfusão.
3. DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÕES
3.1 Definição de anemia (mantida do KDIGO 2012, baseada na OMS)
| População | Limiar de Hb para diagnóstico de anemia |
|---|---|
| Homens (≥15 anos) | < 13,0 g/dl (< 130 g/l) |
| Mulheres (≥15 anos) | < 12,0 g/dl (< 120 g/l) |
| Crianças 12–14 anos | < 12,0 g/dl |
| Crianças 5–11 anos | < 11,5 g/dl |
| Crianças 0,5–4 anos | < 11,0 g/dl |
3.2 Prevalência de anemia por estágio de DRC (referência)
- Mais da metade dos pacientes com DRC G4 e G5 apresenta anemia.
- Prevalência aumenta progressivamente conforme avança o estágio de DRC.
3.3 NOVA TERMINOLOGIA — Deficiência de Ferro na DRC
MUDANÇA-CHAVE: O Work Group renomeou as categorias clássicas para refletir melhor o estado fisiológico:
| Terminologia ANTIGA (KDIGO 2012) | Terminologia NOVA (KDIGO 2026) |
|---|---|
| Deficiência de ferro absoluta | Deficiência sistêmica de ferro (systemic iron deficiency) |
| Deficiência de ferro funcional | Eritropoiese restrita ao ferro (iron-restricted erythropoiesis) |
Definições laboratoriais
| Condição | Definição |
|---|---|
| Deficiência sistêmica de ferro (DRC não-diálise) | Ferritina < 100 ng/ml E TSAT < 20% |
| Deficiência sistêmica de ferro (DRC G5HD) | Ferritina < 200 ng/ml E TSAT < 20% |
| Eritropoiese restrita ao ferro | Ferritina > 100–200 ng/ml COM TSAT < 20% |
| Deficiência de ferro profunda | Ferritina < 30 ng/ml E TSAT < 20% |
| Deficiência de ferro grave | Ferritina < 45 ng/ml |
3.4 Fisiopatologia da anemia na DRC (multifatorial)
- Deficiência relativa de eritropoietina (EPO) + resistência medular à EPO
- Deficiência de ferro e outros nutrientes (folato, vit. B12)
- Perda sanguínea (TGI, hemodiálise, amostragens)
- Inflamação sistêmica (aumenta hepcidina)
- Sobrevida reduzida dos eritrócitos
- Hiperparatireoidismo, disfunção tireoidiana
- Drogas: IECA, BRA, inibidores de mTOR e CNI em transplantados, PPI, anticoagulantes
- Aplasia pura de série vermelha mediada por anticorpos anti-AEE
3.5 Desfechos associados à anemia em DRC
- ↑ Mortalidade
- ↑ Risco de progressão da DRC / falência renal
- ↑ Doença coronariana e MACE
- ↑ Hipertrofia de VE
- ↑ Insuficiência cardíaca
- ↓ Qualidade de vida (QoL)
- ↓ Produtividade
- ↑ Comprometimento cognitivo e demência
- ↑ Necessidade de transfusões
- ↑ Hospitalizações
- ↑ Custos médicos
- ↓ Massa muscular e força em transplantados renais
OBSERVAÇÃO CRÍTICA: Associação ≠ causalidade. Correção com AEEs melhora QoL modestamente e reduz transfusões, mas NÃO demonstrou reduzir mortalidade ou eventos cardiovasculares em ECRs.
4. DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO
4.1 Frequência de rastreamento (testes mínimos)
| Estágio | Frequência mínima |
|---|---|
| DRC G3 | Pelo menos anualmente |
| DRC G4 | 2x ao ano |
| DRC G5 ou G5D (diálise) | A cada 3 meses |
Também testar: na referência ao nefrologista, quando houver sintomas, e regularmente no seguimento.
4.2 Painel inicial de avaliação da anemia
- Hemograma completo (CBC)
- Reticulócitos
- Ferritina
- TSAT (saturação de transferrina)
4.3 Painel expandido (se causa não identificada)
- Esfregaço de sangue periférico
- Haptoglobina e LDH
- PCR (C-reactive protein)
- Vitamina B12
- Ácido fólico
- Provas de função hepática
- Eletroforese de proteínas séricas + imunofixação
- Cadeias leves livres séricas
- Proteína de Bence-Jones urinária
- TSH
- Sangue oculto nas fezes
- PTH (se clinicamente indicado, referenciar KDIGO 2024 DRC)
- Pesquisa de parasitas (conforme epidemiologia)
4.4 Indicação de investigação adicional para perda sanguínea
Considerar avaliação para perda sanguínea e referência a especialistas quando:
- Ferritina < 45 ng/ml (deficiência grave) OU
- Anemia microcítica (VCM < 80 fl)
Encaminhamentos sugeridos:
- Urologia: hematúria
- Ginecologia: perda menstrual
- Gastroenterologia: perda oculta TGI (especialmente >45 anos, suspeita de neoplasia, parasitas)
4.5 Marcadores de status de ferro
- TSAT e ferritina permanecem o padrão-ouro, apesar de limitações.
- O Work Group NÃO considerou ferro sérico isoladamente como marcador independente.
- Marcadores alternativos (conteúdo de Hb reticulocitária, % de hemácias hipocrômicas) ainda necessitam padronização — área de pesquisa.
5. TRATAMENTO
5.1 USO DE FERRO (Capítulo 2)
5.1.1 Limiares para INICIAR ferro
| População | Critério para iniciar ferro |
|---|---|
| DRC G5HD (hemodiálise) | Ferritina ≤ 500 ng/ml E TSAT ≤ 30% |
| DRC não-diálise | Ferritina < 100 ng/ml E TSAT < 40% OU ferritina 100–300 ng/ml com TSAT < 25% |
5.1.2 Limiares para SUSPENDER ferro (todos os pacientes DRC)
- Ferritina > 700 ng/ml OU
- TSAT ≥ 40%
5.1.3 Suspender temporariamente
- Durante infecções sistêmicas ativas (segurança teórica/experimental).
5.1.4 Via de administração
DRC G5HD: Ferro IV preferencial (sobre o oral).
- Baseado no estudo PIVOTAL (Macdougall et al., NEJM 2019).
- Maior eficácia para repor estoques.
- Facilidade de administração durante HD.
- Reduz carga de comprimidos.
DRC não-diálise: Ferro oral OU IV — decisão baseada em:
- Valores e preferências do paciente
- Grau de anemia e deficiência de ferro
- Eficácia, tolerabilidade, disponibilidade, custo
- Preservação de capital venoso para FAV futura
Trocar oral por IV se: sem resposta ou intolerância após 1–3 meses.
5.1.5 Estratégia PROATIVA vs REATIVA (PIVOTAL)
| Estratégia | Doses | Resultado |
|---|---|---|
| Proativa (alta dose) | Sacarose férrica 400 mg/mês, suspender se ferritina > 700 ng/ml ou TSAT ≥ 40% | Reduziu mortalidade e eventos CV; menor necessidade de AEE e transfusões; sem ↑ infecções |
| Reativa (baixa dose) | 0–400 mg/mês apenas se ferritina < 200 ng/ml ou TSAT < 20% | Pior desfecho cardiovascular |
→ Diretriz recomenda abordagem proativa semelhante ao PIVOTAL em DRC G5HD.
5.1.6 Frequência de monitorização (TSAT, ferritina, Hb)
- DRC G5HD em ferro IV: a cada 1–3 meses
- DRC não-diálise em ferro: pelo menos a cada 3 meses
- Mais frequente se: início/aumento de AEE ou HIF-PHI, perda sanguínea, hospitalização, aumento importante de TSAT/ferritina, ultrapassagem de limites.
5.1.7 Formulações de ferro IV — atenção especial
Risco de hipofosfatemia (via ↑ FGF-23 intacto):
- Carboximaltose férrica (ferric carboxymaltose)
- Óxido de ferro sacarado
- Polimaltose férrica
→ Monitorizar fosfato especialmente em:
- Estágios iniciais de DRC
- Transplantados renais
- Doses repetidas
5.1.8 Reações de hipersensibilidade ao ferro IV
- NÃO fazer dose-teste rotineira.
- NÃO pré-medicar rotineiramente com corticoides/anti-histamínicos.
- Primeira dose deve ser dada em local com capacidade de manejar reação aguda.
- Reação leve/moderada: parar infusão; corticoide ± anti-histamínico ± fluidos IV; se melhora, reiniciar com taxa 25–50% menor (relacionado a liberação de ferro lábil).
- Reação grave (anafilactoide): tratamento apropriado + evitar uso futuro do ferro IV.
5.1.9 Ferro em deficiência sem anemia
Considerar tratamento em DRC com:
- Ferritina < 30 ng/ml E TSAT < 20% (deficiência profunda)
- Especialmente se sintomáticos
- Justificativa: ferro tem funções além da síntese de Hb (cadeia respiratória, DNA, proliferação celular); ECRs em IC mostram benefício funcional independente de anemia.
5.1.10 Considerar curso experimental de ferro (DRIVE I/II)
Em DRC G5HD com TSAT ≤ 25% e ferritina 500–1200 ng/ml, considerar ferro se:
- Anemia refratária
- Altas necessidades de AEE
5.2 AGENTES ESTIMULADORES DA ERITROPOIESE (AEEs) — Capítulo 3
5.2.1 Antes de iniciar AEE
- Garantir reposição de ferro adequada.
- Investigar e tratar causas reversíveis de anemia.
- Em alguns pacientes, corrigir essas causas dispensa o uso de AEE.
5.2.2 Limiar de Hb para INICIAR AEE
| População | Limiar de Hb para considerar AEE |
|---|---|
| Diálise de manutenção | Hb ≤ 9–10 g/dl (90–100 g/l) |
| DRC não-diálise (maioria) | Hb 8,5–10,0 g/dl (85–100 g/l) |
| Alto risco de evento adverso (AVC recente, trombose de acesso) | Mais próximo de 9,0 g/dl ou menor |
| Baixo risco CV / sintomáticos / candidatos a transplante | Mais próximo de 10,0 g/dl |
| DRC + DCV, doença tromboembólica, malignidade ativa | Considerar limiar mais baixo |
| Crianças, candidatos a transplante, sintomáticos | Considerar limiar mais alto |
5.2.3 Alvo de Hb em pacientes em uso de AEE
ADULTOS:
- Alvo: Hb ≤ 11,5 g/dl (≤ 115 g/l)
- Tipicamente entre 10 e 11,5 g/dl (100–115 g/l)
- NÃO usar AEE para manter Hb ≥ 11,5 g/dl
- NUNCA usar AEE para normalizar Hb (≥ 13 g/dl): aumenta risco de AVC, trombose de acesso vascular e eventos CV.
CRIANÇAS:
- Alvo individualizado.
- Fatores únicos: desenvolvimento, fatores psicológicos, menor risco CV, importância de evitar aloimunização (transplante).
5.2.4 Via de administração de AEE
| Cenário | Via preferencial |
|---|---|
| Hemodiálise de manutenção | SC ou IV |
| Outras formas de DRC | SC preferencial |
| Epoetina | SC mais eficiente (menor dose) |
| Darbepoetina alfa | Sem diferença de dose entre vias |
5.2.5 Titulação e segurança do AEE
- Aumentar Hb gradualmente.
- Evitar aumento > 1 g/dl a cada 2 semanas.
- Se aumento rápido: reduzir dose em 25–50%.
- Se Hb > 11,5 g/dl: reduzir dose é preferível a descontinuar.
- Monitorar Hb a cada 2–4 semanas após início ou ajuste de dose.
5.2.6 Suspender AEE
- Durante hospitalização por: AVC agudo, trombose de acesso vascular, eventos tromboembólicos.
- Reinício pós-hospitalização: decisão compartilhada considerando riscos/benefícios.
5.2.7 AEE em câncer
- Risco de progressão de câncer e morte em alguns cânceres.
- Em pacientes com câncer ativo ou história de câncer: ponderar caso a caso, especialmente quando tratamento curativo é o objetivo.
5.2.8 Hiporresponsividade aos AEEs
Definição KDIGO 2026: pacientes "que não atingem Hb-alvo apesar de aumento significativo na dose de AEE OU que continuam a requerer doses altas para manter o alvo."
Causas a investigar:
- Deficiência de ferro
- Sequestro de ferro por inflamação crônica
- Adequação subótima da diálise
- Perda sanguínea oculta
- Hiperparatireoidismo, deficiência de vit B12/folato
- Hemoglobinopatias, mielodisplasia
- PRCA induzida por anti-EPO
5.3 HIF-PHIs (Inibidores da Prolil-Hidroxilase do HIF) — Capítulo 3
5.3.1 Mecanismo
Agentes orais que estimulam produção endógena de EPO ao estabilizar fatores de transcrição HIF.
Exemplos: roxadustate, daprodustate, vadadustate, enarodustate, desidustate, molidustate.
5.3.2 Posicionamento na terapia
Recomendação geral: preferir AEE a HIF-PHI quando aumento adicional de Hb for desejado, devido a:
- Longa experiência clínica com AEEs
- Dados extensos de risco/benefício de longo prazo
- Alguns HIF-PHIs podem ter maior risco de MACE e eventos vasculares vs AEE, especialmente em DRC não-diálise
5.3.3 Indicações específicas dos HIF-PHIs
- Hiporresponsividade ou intolerância a AEE
- Circunstâncias onde AEE é impraticável:
- Preferência por agente oral
- Sem acesso a refrigeração (para AEEs)
- Barreiras à administração parenteral
5.3.4 CONTRAINDICAÇÕES / CAUTELA com HIF-PHIs
NÃO usar com:
- Malignidade ativa
- Evento cardiovascular ou trombótico vascular recente
Cautela em (risco teórico aumentado):
- Doença renal policística
- Doença retiniana proliferativa
- Hipertensão arterial pulmonar
- Gestação
5.3.5 Uso prático dos HIF-PHIs
- Mesmos limiares de Hb e monitorização que AEEs.
- Descontinuar após 3–4 meses se resposta eritropoiética insuficiente.
- NÃO combinar AEE + HIF-PHI (falta de dados de segurança e eficácia).
5.3.6 HIF-PHIs e ferro
- Postulado que melhorariam disponibilidade de ferro e reduziriam necessidade.
- Dados insuficientes para recomendar limiares diferentes de ferro em pacientes com HIF-PHI vs AEE.
5.4 TRANSFUSÕES DE HEMÁCIAS — Capítulo 4
5.4.1 Princípio geral
Estratégia restritiva, devido a riscos:
- Sobrecarga circulatória (TACO)
- Lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI)
- Aloimunização (HLA): pode comprometer transplante futuro
- Reações hemolíticas
5.4.2 Indicações de transfusão em anemia AGUDA
- Anemia aguda com risco de vida
- Hemorragia aguda
- Doença coronariana instável
- Pré-operatório de cirurgia com perda sanguínea significativa antecipada
5.4.3 Indicações em anemia CRÔNICA
Benefícios superam riscos em 2 grupos:
- AEE/HIF-PHI ineficaz: hemoglobinopatias, falência medular, hiporresponsividade
- AEE/HIF-PHI potencialmente danoso: malignidade prévia/atual, AVC prévio
5.4.4 Limiares de Hb para transfusão (situações não-agudas)
| Cenário | Limiar de Hb |
|---|---|
| Adultos internados assintomáticos e hemodinamicamente estáveis | < 7 g/dl (< 70 g/l) |
| Cirurgia cardíaca | < 7,5 g/dl (< 75 g/l) |
| Cirurgia ortopédica OU doença cardiovascular clinicamente significativa | < 8 g/dl (< 80 g/l) |
→ Baseado em AABB International Guidelines 2023 (Carson et al., JAMA).
Princípio: sinais e sintomas devem ser o gatilho primário, NÃO um limiar arbitrário.
5.4.5 Estratégias para reduzir transfusões
- Protocolos de detecção/correção precoce de deficiência de ferro
- Uso de ferro IV e AEEs conforme diretriz
- Educação do paciente
- Decisão compartilhada
6. POPULAÇÕES ESPECIAIS
6.1 Crianças
- Limiares de Hb para diagnóstico de anemia ajustados por idade.
- Alvo de Hb em AEE: individualizado (não aplicar regra de adultos diretamente).
- Limiar de início de AEE: mais alto considerado (evitar aloimunização para transplante).
- Considerações: desenvolvimento, fatores psicológicos, menor risco CV.
- Pesquisa adicional necessária.
6.2 Candidatos a transplante renal
- Considerar Hb-alvo mais alto (mais próximo de 10 g/dl para início de AEE).
- Evitar transfusões sempre que possível para minimizar aloimunização HLA.
- Pacientes valorizam alto evitar transfusões → tendem a iniciar AEE mais cedo.
6.3 Transplantados renais
- Risco aumentado de hipofosfatemia com certas formulações de ferro IV (carboximaltose, sacarato).
- Atenção a drogas que pioram anemia: mTORi, CNI, IECA, BRA.
- Monitorar fosfato ao usar ferro IV.
6.4 Pacientes com IC (insuficiência cardíaca)
- ECRs (FERRIC-HF, FAIR-HF, CONFIRM-HF) mostram que ferro IV melhora capacidade funcional e reduz hospitalizações, mesmo sem anemia.
- Recomendação inclui subgrupo com DRC.
6.5 Pacientes com câncer
- AEEs podem aumentar progressão tumoral e mortalidade.
- Decisão individualizada.
- HIF-PHI contraindicado em malignidade ativa.
- Preferir transfusão em alguns casos.
6.6 Gestantes
- Área de pesquisa pendente (sem recomendações específicas robustas).
- HIF-PHIs: cautela/evitar (risco teórico).
6.7 Pacientes com alto risco CV / AVC recente / trombose de acesso
- Limiar de início de AEE mais baixo (próximo de 9 g/dl ou menor).
- Suspender AEE durante eventos agudos.
- HIF-PHIs contraindicados se evento CV/vascular recente.
6.8 Pacientes em diálise peritoneal
- Dados limitados; pesquisa adicional necessária.
