2. CONTEXTO E IMPORTÂNCIA
Justificativa
- Diabetes tipo 1 (DM1) afeta ~9,5 milhões de pessoas mundialmente, projeção de ~15 milhões em 2040
- DRC permanece complicação microvascular comum no DM1, apesar dos avanços
- Risco cardiovascular 2–4× maior no DM1 vs. população geral
- Lacuna terapêutica: enquanto pacientes com DM2 e DRC dispõem de iSGLT2, finerenona e agonistas GLP-1, estes agentes nunca foram testados rigorosamente em DM1 com DRC
- Tratamento da DRC em DM1 ainda baseado em estudos de >30 anos atrás (inibidores do SRAA — Lewis et al., 1993)
O que muda
- Primeiro grande ensaio fase 3 a demonstrar eficácia de terapia adicional aos iECA/BRA em DM1 com DRC
- Estabelece a finerenona como potencial nova terapia em DM1+DRC (anteriormente sem opções além de iECA/BRA)
- Antes existia ativação excessiva do receptor mineralocorticoide e aldosterona contribuindo para albuminúria e progressão da DRC em DM1 e DM2, mas só havia evidência de bloqueio em DM2
3. DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÕES
DRC em DM1 (critérios do estudo)
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| eGFR | 25 a <90 mL/min/1,73 m² |
| RAC urinária (albumina mg / creatinina g) | 200 a <5000 |
| Documentação prévia de albuminúria/proteinúria | ≥3 meses antes do screening |
| HbA1c | <10% |
| Potássio sérico no screening | ≤4,8 mmol/L |
| Uso de iECA ou BRA | Dose estável ≥4 semanas |
Classificação por eGFR (estratos do estudo)
- <45 mL/min/1,73 m²
- 45 a <60 mL/min/1,73 m²
- ≥60 mL/min/1,73 m²
Classificação por RAC
- <300
- 300 a 1000
-
1000
Definição de Hiperpotassemia
- Adverso de interesse especial
- Códigos MedDRA: "hyperkalemia" ou "blood potassium increased"
- K >5,5 mmol/L e K >6,0 mmol/L como cortes laboratoriais
4. DIAGNÓSTICO / DESFECHOS AVALIADOS
Desfecho primário
- Mudança relativa da RAC urinária do baseline ao longo de 6 meses (média da razão relativa)
Desfechos exploratórios
- RAC nos meses 3 e 6
- Redução ≥30% e ≥50% da RAC ao 6º mês
- Mudanças no eGFR, PA, K sérico
Desfechos de segurança
- Eventos adversos e graves
- Hiperpotassemia (interesse especial)
- Hipotensão, LRA, hipoglicemia
5. TRATAMENTO
Esquema posológico da Finerenona (estudo)
| Condição (eGFR no screening) | Dose inicial |
|---|---|
| ≥60 mL/min/1,73 m² | 20 mg/dia VO |
| 25 a <60 mL/min/1,73 m² | 10 mg/dia VO |
Titulação
- Aumento de 10 → 20 mg/dia permitido a partir do mês 1 SE:
- K sérico ≤4,8 mmol/L E
- Queda do eGFR <30% em relação à última visita
- Redução de dose permitida a qualquer momento por segurança
Manejo da Hiperpotassemia
- Se K >5,5 mmol/L → suspender por 72 horas
- Reiniciar com 10 mg/dia quando K ≤5,0 mmol/L
Resultados de eficácia (principais)
| Parâmetro | Finerenona | Placebo |
|---|---|---|
| RAC mediana basal | 574,6 | 506,4 |
| RAC mediana 6 meses | 373,5 | 475,6 |
| Redução geométrica média | −34% (IC 95% 0,60–0,73) | −12% (IC 95% 0,79–0,98) |
| Redução adicional vs placebo | 25% (razão 0,75; IC 95% 0,65–0,87; p<0,001) | — |
| Pacientes com redução ≥30% RAC | 54,3% | 32,7% |
| Pacientes com redução ≥50% RAC | 28,4% | 21,8% |
Efeitos no eGFR (queda hemodinâmica aguda)
| Tempo | Finerenona (Δ eGFR) | Placebo (Δ eGFR) | Diferença |
|---|---|---|---|
| Mês 1 | −2,8 mL/min/1,73 m² | −0,8 | −2,0 |
| Mês 6 | −5,6 mL/min/1,73 m² | −2,7 | −2,9 (IC −5,1 a −0,7) |
| Washout 30d | retorna ao basal | — | — |
- Queda ≥30% no eGFR: 9,2% (finerenona) vs 7,4% (placebo) — sem diferença substancial
Efeitos no potássio sérico
- Aumento com finerenona: +0,14 mmol/L (IC 0,07–0,21)
- Aumento com placebo: +0,07 mmol/L
- Diferença: 0,07 mmol/L (IC −0,03 a 0,17)
- Retorno ao basal em 30 dias após suspensão
Efeitos na PA (mês 6)
- ΔPAS: −0,9 mmHg (IC −4,3 a 2,6)
- ΔPAD: −1,3 mmHg (IC −3,4 a 0,9)
- Conclusão: efeito antialbuminúrico é principalmente intrarrenal, não hemodinâmico sistêmico
Eventos Adversos
| Evento | Finerenona (N=119) | Placebo (N=122) |
|---|---|---|
| Qualquer EA | 47,1% | 49,2% |
| EA grave | 11,8% | 11,5% |
| Descontinuação por EA | 2,5% | 2,5% |
| Hiperpotassemia | 10,1% (12) | 3,3% (4) |
| Descontinuação por hiperK | 1,7% (2) | 0 |
| K >5,5 mmol/L | 11,0% | 3,5% |
| K >6,0 mmol/L | 1,7% | 0,9% |
| Hipoglicemia | 1,7% | 5,7% |
| Óbito | 0 | 1 (0,8%) |
6. POPULAÇÕES ESPECIAIS
Critérios de Exclusão (não testados/contraindicados no estudo)
- DRC com causa conhecida ≠ DM1
- Transplante renal prévio
- IC sintomática com FE reduzida
- Uso de iSGLT2 ou agonista GLP-1 nas 8 semanas anteriores ao screening
- HbA1c ≥10%
- K sérico >4,8 mmol/L no screening
Limitações de generalização
- ~2/3 da população era do sexo masculino
- Duração do tratamento limitada a 6 meses
- População representada: idade média 51 anos, duração média de DM ~32 anos, ~70% brancos, ~20% asiáticos
Análise de subgrupos (efeito consistente)
- Efeito favorável independente de:
- Faixa de eGFR (incluindo <45)
- Faixa de RAC (incluindo >1000)
- Idade (<65 ou ≥65)
- Sexo
- HbA1c (≤7,5% ou >7,5%)
- PAS basal
